Az SMA patológiája

A gerincvelői izomsorvadás (spinal muscular atrophy, SMA) egy neuromuszkuláris betegség, amelyet a gerincvelőben lévő motoneuronok degenerációja okoz1. SMA esetén a túlélő motoneuron (survival motor neuron, SMN) fehérje hibás, aminek a hátterében az SMN1 gén deléciója vagy mutációja áll1. Az SMN-fehérje elégtelen mennyisége miatt a motoneuronok működésében zavar támad és a sejtek elpusztulnak, ami izomgyengeséget és atrófiát eredményez1.

Az SMA öröklődése

Az SMA egy autoszomális recesszív betegség1. Ennélfogva ahhoz, hogy egy gyermeknél SMA alakuljon ki, mindkét szülőjétől örökölnie kell egy-egy delécióval érintett (hiányzó) vagy mutáns SMN1 gént. Azok, akik csak egy hiányzó vagy mutáns SMN1 gént örökölnek, hordozni fogják a betegséget, vagyis egészségesek lesznek, de születő utódaik lehetséges, hogy SMA-val érintettek lesznek.

Azok a gyermekek, akiknek mindkét szülője hordozza az SMA-t, 50%-os eséllyel lesznek maguk is hordozók és 25%-os eséllyel fog kialakulni náluk az SMA2. Ötvenből körülbelül 1 személy hordozza az SMA-t3.

SMN1 és SMN2

Az SMN-fehérjének nem a teljes mennyisége képződik az SMN1 génről: valamennyi fehérje az SMN2-ről is készül. Az egészséges emberekben és az SMA-val élőkben legalább egy kópiája megtalálható a tartalék génnek, az SMN2-nek, amely szerkezetileg ugyan hasonlít az SMN1-hez, a róla képződött fehérjének csupán a 10%-a teljesen működőképes4. Az SMN2 gén kópiaszáma egyénenként eltérő1, így a tartalék fehérje mennyisége is változó.

Mindkét gén az 5q kromoszómán helyezkedik el1.

SMN1 gén: Túlélő motoneuron 1 gén1, 4

• A teljes hosszúságú, működőképes SMN-fehérje elsődleges forrása.
• Az SMA-val élőkben nem tud működőképes fehérje képződni az SMN1 génről.
• Ha nincs elég SMN-fehérje, a motoneuronok és a kapcsolódó izomsejtek túlélése ellehetetlenül.

SMN2 gén: Túlélő motoneuron 2 gén1, 4

• A kópiaszámok egyénenként eltérőek.
• Mindössze 5 építőelemben különbözik az SMN1-től.
• A termelt fehérjének csak körülbelül a 10%-a teljesen működőképes.
• Az SMA-val élők számára ez az SMN-fehérje egyetlen forrása.
• A kópiaszám általában fordítottan arányos az SMA súlyosságával.

Az SMA incidenciája és prevalenciája

Az SMA összesített prevalenciája 100 000 emberből 1-2, és 100 000 élve születésből körülbelül 8 új eset fordul elő3. Az SMA incidenciája és prevalenciája a típustól függően változó: az 1-es típus, ami a legsúlyosabb forma, az esetek 60%-át teszi ki3.

Az SMA típusai

A betegeket a tünetek első kialakulása alapján sorolják SMA-típusokba – minél korábban jelennek meg, annál súlyosabb a betegség progressziója5. A típusok közötti határok képlékenyek és gyakran nehéz különbséget tenni. Ezért a betegeket alternatív módon az „ülni nem képesek”, „ülni képesek” vagy „járni képesek” csoportjába sorolják6.

A betegség tipikus jelei

Az SMA spektruma széles, a tünetek pedig egyénenként változóak1, 5, 9. Az egyes ismertetett tünetek akármelyik típusban előfordulhatnak.

1-es típus5, 10, 11:

2-es típus5, 10, 11:

3-as típus5, 10, 11:

Diagnózis

Az SMA tünetei

Az SMA-nak sokféle tünete van, amelyek nem kizárólag a vázizmokat érintik1. Egyidejűleg fennálló betegségek is előfordulhatnak, amelyek meglehetősen nagy változatosságot mutathatnak a betegek körében1, 2. Ezek súlyosan kihathatnak a beteg életminőségére3.

Az SMA a kognitív funkciókat és az intelligenciát nem érinti hátrányosan4.

Légzési1, 5

• Köhögés nehezítettsége
• Kiújuló fertőzések
• Hipoventiláció (csökkent légzés) alvás közben
• A mellkasfal és a tüdő alulfejlettsége
• Tüdőelégtelenség
• Csökkent vitálkapacitás
• Légszomj intenzív testmozgás közben

Ortopédiai1, 6

• Csonttörések
• Osteopenia (csökkent csontsűrűség)
• A csontozat deformitásai (gerincferdülés, csípőficam)
• Kontraktúra (merevség), főként a kéz és a lábfej ízületeiben

Emésztőrendszeri1, 7

• A táplálék lenyelésének nehézsége
• Növekedési zavarok
• Alultápláltság
• Székrekedés
• Reflux
• Nyelési nehézségek

Az egyidejűleg fennálló légzési, táplálkozási és mozgásszervi zavarok kezelése érdekében specialistákat is be kell vonni, színesítve a multidiszciplináris csapatot1, 5, 6, 8

Az SMA progressziója

Az SMA természetes lefolyását az SMA mindegyik típusa esetén, minden korcsoportban az izomgyengeség fokozódása és a megszerzett motoros funkciók elvesztése jellemzi. A motoros képességek elvesztése különböző életkorokban, különböző gyorsasággal történhet2. Az alábbi grafikon a kezeletlen SMA-betegek természetes betegségprogresszióját szemlélteti.

Kezelési lehetőségek

A kezelés várt hatása

Az SMA jelenleg nem gyógyítható. A jelenlegi kezelések a betegség progressziójának lassitására, valamint a motoros funkciók és az életminőség stabilizálására és javítására irányulnak. Gyermekek esetében a várható élettartam megnövelése is a fontos terápiás célok között szerepel.1, 2

Egy 2019-ben végzett európai felmérésben az SMA-val élő betegek (SMA 1–4-es típus) vagy gondozóik 96,6%-a úgy nyilatkozott, hogy egy olyan kezelést, amely stabilizálja a betegség lefolyását, sikeresnek tekintenének3. Egy másik, felnőtt 2-es és 3-as típusú betegek körében végzett felmérésben a betegek az alábbiakat jelölték a legfontosabb megőrzendő és javítandó4 képességeknek.

A három legfontosabb megőrzendő képesség4: A három legfontosabb javítandó képesség4:

Az SMA betegek gondozása

A betegség jelentős hatásai miatt az optimális orvosi csapat nem csupán egyetlen orvosi szakterületet ölel fel, hanem a betegség által érintett különböző területekre specializálódott szakemberek széles skáláját foglalja magában5, 6, 7, 8.

Kezelési lehetőségek

Az SMA-t a SMN-fehérje elégtelen mennyisége okozza, ami a motoneuronok pusztulásához vezet, továbbá izomgyengeséget és atrófiát eredményez9.

2024. júliusáig az SMA kezelésére 3 gyógyszerkészítményt hagyott jóvá az Európai Gyógyszerhatóság: a nuszinerszent (Spinraza^®)10, a riszdiplámot (Evrysdi®)11 és az onaszemnogén abeparvoveket (Zolgensma®)12.

Mindhárom kezelés az SMN-fehérje termelődését fokozza. A nuszinerszen és a riszdiplám esetében ezt az SMN2 pre-RNS-ének splicingját javítva érik el10, 11 (a Spinraza® hatásmechanizmusával kapcsolatban további részletek a Spinraza®/nuszinerszen áttekintése nevű lapra kattintva érhetők el). Az onaszemnogén abeparvovek egy vírusvektoron keresztül juttatja be a működőképes SMN1 gént a sejtekbe12.

A kezelés kiválasztása

Az SMA-betegeknek számos terápiás lehetőség áll a rendelkezésére10, 11, 12.

A javallat megállapításához és a költségek fedezéséhez az orvosoknak általában a klinikai megjelenés alapján meg kell határozniuk az SMA típusát, valamint genetikai laboratóriumi elemzés révén az SMN1 mutációjának típusát és az SMN2 kópiaszámát 10, 11, 12, 13, 14, 15.

†A < 16 naposnál fiatalabb életkorra vonatkozóan nincsenek adatok. *A Swissmedic által Svájcban adott jóváhagyás ideje. #Az SMN1 gén mindkét kópiájának mutációja vagy deléciója.

Alkalmazás

A nuszinerszennek, a riszdiplámnak és az onaszemnogén abeparvoveknek eltérő az alkalmazási módja és a kezelési rendje10, 11, 12. A terápiaváltás korlátozott mértékben, de lehetséges.

Gyógyszerbiztonság

Nagyon gyakori (≥1/10 a gyakorisági konvenció szerint) mellékhatások, amelyek előfordulhatnak az SMA-terápiák mellett:

Ezek a mellékhatások a post-lumbalpunctiós szindróma megnyilvánulási formáinak tekinthetők.10.

Az onaszemnogén abeparvovekkel végzett kezelés után a májfunkciót (ALT, AST, totál bilirubin) az infúzió beadása után még legalább 3 hónapig figyelni kell, ha klinikailag javallott, akkor még tovább12.

A kezelést minden SMA-beteg esetében egyénileg kell megválasztani19, 20, 21, 22.

A nuszinerszen (Spinraza^®) áttekintése

A nuszinerszen segít a szervezetnek több működőképes SMN-fehérjét termelni azáltal, hogy fokozza az SMN2 génről történő fehérjetermelést1:

Hatásmechanizmus

Milyen gyógyszer a nuszinerszen?

A nuszinerszen az antisense oligonukleotidok nevű gyógyszercsoportba tartozik. Ezek egyszálú nukleotidláncok (amelyek a DNS-hez és RNS-hez hasonló alkotóelemekből épülnek fel), amelyek egy cél-RNS-hez kötődnek és ezáltal módosítják: csökkentik vagy fokozzák a fehérjetermelést2.

Mi a baj az SMN2 génnel, és hogyan segíthet a nuszinerszen?

Az SMN2 génről képződött fehérjék többsége nem működőképes, és gyorsan lebomlik. A nuszinerszen kapcsolatba lép az SMN2 gén úgynevezett pre-mRNS-ével és elősegíti a működőképes SMN-fehérje termelődését1. Ez a terápiás módszer visszafordítható és nem vezet a genetikai kód módosulásához3

* A mellkasi gerincvelő elülső szarvának post mortem képelemzése szerint a kezelt betegeknél (n=3) jelentősen nagyobb volt a neuronokban található SMN-fehérje mennyisége (p<0,0001), mint a nem kezelt betegeknél (n=2).16

Milyen hatást gyakorol a sejtekre?

Az SMN-fehérje szintjének növekedése az idegsejtekben elejét veszi ezen sejtek további pusztulásának, és ezáltal megakadályozza a betegség progresszióját és a tünetek rosszabbodását. A súlyosságtól függően az izomműködés akár még javulhat is a terápia hatására11.

Alkalmazás

A nuszinerszent injekcióval juttatják be az alsó gerinccsatornába – ezt az eljárást lumbálpunkciónak vagy intratekális injekciónak nevezik1. Végezhető ultrahang vagy más képalkotó technika segítségével is, különösen akkor, ha a betegnél scoliosis (gerincferdülés) van jelen vagy ortopédiai eszközöket visel5.

A lumbálpunkció lehetővé teszi, hogy a hatóanyag nagy koncentrációban jusson el oda, ahová kell. Ezek a nagy koncentrációk viszonylag alacsony dózisokban érhetők el, ami minimalizálja a mellékhatásokat6.

Az otthon alkalmazandó gyógyszerekkel ellentétben ez a terápiás módszer jobb adherenciát és a motoros funkciók jobb nyomon követését teszi lehetővé7

A kezelés négy kezdő, a 0., 14., 28. és 63. napon beadandó telítő adagot foglal magában, amelyeket négyhavonta adott fenntartó adagok követnek1

Eredmények

A nuszinerszen hatásosságát és biztonságosságát egy széles körű klinikai programban vizsgálták, amely egy széles betegpopulációt foglalt magában8, 9, 10, 11, 12

A vizsgálatok az alábbiakat foglalták magukban:

• A kezelés elkezdésekor különböző életkort betöltött résztvevők, az újszülöttektől a serdülőkig
• 1–3-as típusú SMA
• Tünetes és tüneteket még nem mutató betegek

A klinikai vizsgálati adatokon kívül a nuszinerszen hatékonyságát valós körülmények között, széles és heterogén betegpopulációkból származó bizonyítékok is igazolják. Egy, a klinikai gyakorlatban végzett metaanalízis a motoros funkciók javulását tárta fel olyan 2-es és 3-as típusú SMA-val élő betegeknél, akik 0–14 hónapon keresztül nuszinerszent kaptak, és kezeletlen betegekkel hasonlították össze őket. Az eredmények szerint a nuszinerszen jelentősen javította a HFMSE-pontszámmal mért motoros funkciókat13.

Egy másik vizsgálat a nuszinerszennel végzett kezelés életminőségre gyakorolt hatását vizsgálta 78 olyan felnőtt SMA-beteg körében, akiket 14 hónapon át nuszinerszennel kezeltek. Az (INQoL) egyénre szabott neuromuszkuláris életminőségi skálát alkalmazva javulást figyeltek meg mind az összpontszám, mind a 7 egyéni domén tekintetében, amelyek a következők voltak: testkép, önállóság, tevékenységek, fáradtság, gyengeség, társas kapcsolatok és érzelmek14.

Az életminőség globális pontszáma nem korrelált a HFMSE- vagy RULM-pontszámokkal. Ez azt jelzi, hogy az életminőség értékelését kiegészítő mérésként kellene alkalmazni az SMA értékelése során14.

Biztonságosság

A biztonságossági információkat lásd a Gyógyszerbiztonság című részben.

Összefoglalás

A hatás helyére történő, célzott beadás, amely képes csökkenteni az egész szervezetben (szisztémásan) fellépő mellékhatások kockázatát6.

Hatásosságát kiterjedt klinikai vizsgálatok és a klinikai gyakorlat adatai bizonyítják1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14.

A motoros fejlődés fő állomásainak lehetséges elérése és a motoros funkciók - nagyban az életkornak megfelelő - fejlődése a tüneteket egyelőre nem mutató betegeknél11.

A motoros funkciók stabilizálódása/javulása SMA 2-es és 3-as típusú betegeknél13.

Az életminőség javulása felnőtt SMA-betegeknél14.

Igazolt biztonságossági profil az SMA minden típusa esetén1, 8, 9, 10, 11, 12.

A SPINRAZA® az 5q kromoszómához kötött gerincvelői izomsorvadás kezelésére javallott.

Spinraza 12 mg oldatos injekció
Hatóanyag: nuszinerszen. Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (Sz, Ú).
Bővebb információért olvassa el a gyógyszer teljes alkalmazási előírását! A hatályos alkalmazási előírás teljes szövegét megtalálja az NNGYK honlapján. Elérési útvonal: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis oldalon a termék nevére keresve, a keresési eredmény „törzskönyvezési státusz” oszlopában található kék nyílra kattintva elérhetők a gyógyszerkészítényre vonatkozó alapadatok. Itt a „kísérőiratok” linkre kattintva megnyílik a készítmény magyar nyelvű alkalmazási előírása (https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_hu.pdf). Ártámogatás: nem támogatott készítmény.
További információ: Biogen Hungary Kft. 1113 Budapest, Bocskai út 134-146. E/2; Tel.: +36 1 8 999 880
Biogen-246277
Lezárás dátuma: 2024. Október